Trong nửa đầu thế kỷ XX, các nhà hoạch định chính sách Mỹ, từ Tổng thống Theodore Roosevelt trở đi, đều ủng hộ sự xuất hiện của một nước Trung Quốc hùng mạnh và thịnh vượng vì người Mỹ hy vọng rằng Trung Quốc sẽ thân thiện với Mỹ. Người Mỹ cũng đã từng giúp đỡ các nhóm Trung Hoa kháng Nhật (cả Cộng sản lẫn Quốc Dân Đảng) trong Chiến tranh thế giới thứ hai.[2]

Sau Thế chiến, người Mỹ tiếp tục ủng hộ cho Tưởng Giới Thạch và Quốc Dân Đảng kiểm soát Trung Hoa hơn là lực lượng Cộng sản, do Mao Trạch Đông lãnh đạo, vốn gắn bó nhiều hơn với Liên Xô. Phản ứng trước hành động này của Mỹ, ngay từ tháng 6 năm 1946, Mao đã cho thực hiện chiến dịch bài Mỹ trong những vùng mà ông ta kiểm soát, dù trước đó, quan hệ giữa Mỹ và những người Cộng sản Trung Quốc khá là hữu hảo trong cuộc chiến đấu chống lại kẻ thù chung là Nhật Bản.

Sau chiến thắng của những người Cộng sản Trung Quốc trên toàn bộ Hoa lục năm 1949, nước Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa (PRC) được thành lập ngày 1 tháng 10 năm 1949. Thống chế Tưởng Giới Thạch và chính phủ Trung Hoa Dân Quốc của ông ta chỉ còn giữ lại được hòn đảo Đài Loan nhỏ bé và một số vùng phụ cận. Tuy nhiên, người Mỹ vẫn tiếp tục công nhận Trung Hoa Dân Quốc là chính phủ hợp pháp của Trung Quốc, còn Mao và những cộng sự của ông không ngừng lên án chủ nghĩa đế quốc Mỹ và từ chối thảo luận bất cứ vấn đề gì ngoại trừ việc Mỹ chấm dứt viện trợ cho Tưởng và thôi bảo vệ Đài Loan[2]. Tất cả người Mỹ có mặt tại Trung Quốc nhất loạt đều bị Mao trục xuất, kể cả các nhân viên ngoại giao.

Mâu thuẫn này càng bùng nổ hơn khi vào năm 1950, khi các lực lượng đồng minh do Mỹ lãnh đạo, mang danh nghĩa của Liên Hợp Quốc, trong Chiến tranh Triều Tiên, bị quyến rũ bởi sự thành công và viễn cảnh thống nhất Triều Tiên dưới tay chính phủ Nam Hàn do Lý Thừa Vãn đứng đầu, đã đẩy lùi quân đội của Cộng hòa Dân chủ Nhân dân Triều Tiên, do Kim Nhật Thành chỉ huy, sát đến sông Áp Lục. Lo ngại trước khả năng bị mở rộng chiến tranh vào đất Trung Hoa, ngày 8 tháng 10 năm 1950, một ngày sau khi quân Liên Hiệp Quốc vượt vĩ tuyến 38, Mao đã ra lệnh thành lập lực lượng Chí nguyện quân Kháng Mỹ viện Triều, hỗ trợ cho Triều Tiên, trực tiếp đối đầu với lực lượng Liên Hiệp Quốc.

Đến lúc này, quan hệ ngoại giao giữa 2 chính phủ hoàn toàn chấm dứt. Mâu thuẫn càng tăng cao khi Mỹ kết tội quân đội Mao đã sát hại nhiều tù binh Mỹ kể cả khi họ đã đầu hàng. Về phần mình, con trai của Mao, Mao Ngạn Anh cũng bị tử trận ở Triều Tiên.

Sau Chiến tranh Triều Tiên, ở Mỹ, sự thù địch của Trung Quốc kèm theo làn sóng chống Cộng trong nước gia tăng bởi Chiến tranh lạnh, ngoài ra sự vận động của Thống chế Tưởng lên những bạn bè người Mỹ của ông, tất cả đã ngăn không cho các nhà hoạch định chính sách trong những năm 1950 và 1960 tiếp cận Bắc Kinh. Washington đã dùng ảnh hưởng của mình để Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa không được vào Liên Hợp Quốc, ngay cả khi Tổng thống Dwight Esenhower thừa nhận rằng cô lập Trung Quốc là một sai lầm. Ghế của Trung Hoa Dân Quốc tại Hội đồng bảo an, tất nhiên vẫn được giữ nguyên.

Tuy nhiên, giữa những năm 1960, nhận thức được sự chia rẽ Xô-Trung và cường độ chống Cộng giảm do tan vỡ ảo tưởng về cuộc chiến tranh ở Việt Nam, dư luận Mỹ về quan hệ với Trung Quốc đã thay đổi. Các nhà lãnh đạo quan trọng của chính phủ và giới học thuật lập luận ủng hộ cái mà họ cho là một chính sách thực tế hơn nếu chấp nhận chế độ Bắc Kinh là chính phủ hợp pháp của Trung Quốc và tìm cách hợp tác với chính phủ đó. Họ nói về chính sách "ngăn chặn mà không cô lập". Tuy nhiên, chính phủ của Tổng thống Lyndon Johnson đã bị sa lầy ở Việt Nam và người Trung Quốc thì bị cuốn theo cuộc Đại Cách mạng Văn hóa Vô sản. Vì vậy không có mối quan hệ mới nào được xác lập.[2]